パーキンソン病と農薬
 

    
要約
 
農薬の長期的影響の一つとしてパーキンソン病が注目されている。パーキンソン病は遺伝原因のみによって発症することは少なく、遺伝因子と環境との相互作用によって発症すると考えられている。
 
農薬とパーキンソン病の関連は疫学調査で良く報告されているが、実験的にはっきりしなかった。最近、実験動物で農薬とパーキンソン病との関連を示唆する報告が2つ発表された。
・ ミトコンドリア内の電子伝達系を阻害する天然農薬、ロテノン投与がパーキンソン病類似の病気を発生させた。
・ ロテノン以外の電子伝達系を阻害する農薬の一部もロテノンと同じ影響を与える。
・ 単独ではほとんど影響を与えない量の除草剤と殺菌剤を共に投与すると、パーキンソン病類似の行動障害と病理的変化が起こる(相乗作用)。
 
疫学では、パーキンソン病と田舎の居住経験や農薬被ばく・除草剤被ばく・殺虫剤被ばくなどとの関連が知られている。
 
有機燐剤被ばくとパーキンソン病様症状とが関係することを示す5症例が報告されている。

 
 
最近、実験的にパーキンソン病様症状と、パーキンソン病患者の病理状態を動物で発生させた実験的研究が 2 つ発表された。ここではその論文の概要と、今までなされた疫学調査、個人の感受性の差、有機燐剤によって発症したと思われる症例を紹介する。症例報告では化学物質過敏症を思わせるような記述がある。
 
 
農薬の長期的影響
 
バルディ Baldi ら (1998) は農薬の晩発効果(遅れて現れる影響)に関する疫学研究をレビューした。農薬使用は諸国の経済レベルにかかわらず非常に増加し、農業を大きく改善したが、同時に人間の健康への脅威も生みだした。短期的影響は農薬の認可過程を通じて良く分かっているが、長期的影響はほとんど評価されていないという(1)。
 
農薬に関する疫学調査は、主に3つの分野で農薬と長期的影響との関連を示している(1)。
 
○ 癌(特に血液の癌)
○ 神経毒影響(多発性神経炎・神経行動的影響・パーキンソン病)
○ 生殖障害(不妊・先天異常・周産期死亡)
 
 
 
パーキンソン病
 
パーキンソン病は振戦(しんせん)麻痺ともよばれ、特徴は寡動(かどう)*と固縮(こしゅく)*・振戦(しんせん)*が主な3つの特徴となっている運動障害である。
 
* 寡動とは麻痺がないのに自発運動が極度に少なくなる状態をいい、表情がなくなり、膝を組むなどの普通に見られる動作が見られなくなる。
* 固縮とは筋強剛ともいわれ、患者の腕を屈曲する時に、スムースに動かず、歯車を動かす時のような抵抗があるのが特徴である。
* 振戦とは、震えることであるが、全身に起こり、何もしていない時に強く、運動をしている場合には軽減する。
 
パーキンソン病は人口10万人につき50-100人が罹患しているといわれ、比較的患者が多い病気で、発症は50-60才に多いといわれる。
 
発病の原因としては、遺伝的素因と環境との両方が考えられている。200年前にはパーキンソン病はまれであったが、現在では2番目に多い神経変性疾患であるといわれている。パーキンソン病が発症するかどうかを決定するのに遺伝因子のみの役割は小さいことが双子を比較した研究などで判明し、病因としての環境因子の関与が強く関心を持たれている (2)。
 
病理学的には、脳の一部(中脳にある黒質とよばれる場所)にある、ドーパミン*を神経伝達物質として使う細胞の脱落(死)が特徴になっています。
 
パーキンソン病と関連があると考えられている環境中の毒物には、重金属や一酸化炭素・農薬・溶剤・その他の物質がある。
 
マンガン中毒ではパーキンソン様症状が現れることが昔から分かっていた。
 
近年では、自分で麻薬を合成し、その中に生じた不純物MPTPによってパーキンソン様症状が現れた米カリフォルニア州学生の事件以来、環境毒物との関係が強く疑われるようになった。このMPTPはパーキンソン病の機構解明に役立っている。MPTPは除草剤のパラコートに構造が似ているので、農薬とパーキンソン病との関連を調査した研究が行われた (3)。
 
 
 
農薬とパーキンソン病
 
農薬とパーキンソン病の関連は、最初に疫学研究で示唆され、最近になって実験研究でも証明されるようになった。実験研究は短期間で結果を出す必要があるため、多量あるいはやや多量が投与されているが、毒性影響が累積的であるならば、人間は数十年(50-60年)の被ばくを受けてから発症すると考えられるため、実験研究を現実離れしていると単純には否定できない。
 
 
実験的研究
 
動物にパラコートを投与すると、パーキンソン病の場合と同じように、脳の中の一部(黒質)のドーパミンを伝達物質として使う(ドーパミン作動性という)細胞の変性が起こることが1999年に証明されている(「化学物質問題を考える」中の「農薬」、「農薬と神経系」を参照)。
 
MPTP(正確には酸化された形で)は、ドーパミントランスポーター(細胞膜にあるドーパミンを取り込むたんぱく質)によって黒質の細胞に取り込まれ、ミトコンドリア内に入り、酸化的燐酸化に関係する酵素(複合体T)を阻害する。このことがパーキンソン病状態の発症に関係している可能性がある。
 
 
ロテノンによるパーキンソン様症状・病理状態の発生
 
天然系の殺虫剤として、農薬や獣医薬として使われる物質にロテノンがある。ロテノンはMPTPと同じように、ミトコンドリア内の同じ酵素を阻害する。2000年、米ジョージア州にあるエモリー大学Emory UniversityのベターベBetarbetらの研究グループは、ロテノンをラットに投与し、パーキンソン病類似の病気が発生することを確認した (4)。
 
最初は1日に1-12 mg/kgのロテノンを投与した。多量のロテノンは短期間に全身毒性を発揮し、心血管系に影響を与え、脳への影響は非特異であった。量を少なくすると全身毒性は少なくなり、ドーパミン作動系の変性が特異的に起こった。この量は1日2-3 mg/kgであった。7日〜5週間の連続投与の後、25匹のラットの中のほぼ半分で黒質線条体ドーパミン作動系の選択的な破壊が確認された。破壊される場所も人間のパーキンソン病に似ていた。ラットの行動も動きが少なく猫背になり、筋強剛や振戦を示す場合も出現した。
 
サルにロテノンを投与すると、ラットの場合と同様に黒質の細胞の脱落が起こり、人間のパーキンソン病で見られるような封入体が細胞内に見られ、2年間の投与でパーキンソン病の症状が現れたことが、2004年10月末の米国神経学会で報告された。(22)
 
ドーパミン作動系が選択的に冒された理由について次のように説明されている。脳内のロテノン濃度はミトコンドリアの働きを完全に阻害するほど十分ではなく、働きを一部阻害するにすぎない。このため、エネルギー(ATP)生産が不足したためにドーパミン作動系が破壊されたとは考えられない。ロテノンによる一部酵素の阻害は活性酸素の生産を増加させ、酸化的ストレスに対する感受性の増加が以後の変性を招いた可能性がある。
 
このようにミトコンドリアの酵素(複合体T)を阻害するような天然の物質や合成農薬のような環境中の毒物が、パーキンソン病の発症に関連し得ることを示しており、このような物質は多数知られているという。
 
 
ロテノンと同じミトコンドリア複合体1を阻害する農薬の影響
 
2003年11月の米国神経学会で、エモリー大学の研究グループは、ミトコンドリアの複合体Tを阻害する農薬、ロテノン及びピリダベン、フェナダベン、フェンピロキシメートの影響をインビトロで調べた (21)。
 
神経芽細胞種の培養細胞をこれらの農薬に曝し、細胞の死を観察した。その結果、ピリダベンは最も強力な化合物で、細胞の死は10 pMという低濃度で起こった。次に強力なのはロテノンで、フェンピロキシメート、フェナザキンと続いた。ピリダベンはロテノンより強力にミトコンドリア呼吸を阻害する。ピリダベンは殺ダニ剤として使用されている。
 
 
ロテノンとアポトーシス(細胞の自殺)との関連
 
コロラド大学保健科学センターのアーマジのグループは、ロテノン誘導ドーパミン細胞死の機構を調べるモデルとして胎生15日のラットの中脳腹側部の培養を用いた。(20)
 
培養組織をロテノンに曝した11時間後、これに対してすべての神経細胞は73%生き残っていたが、ドーパミン(作動性)細胞は急速に減少し、23%の細胞しか生き残らなかった。このことはドーパミン細胞はロテノンに敏感であることを示す。
 
細胞が死ぬ場合には、障害を受け壊死する場合と、細胞がプログラムされて死ぬ場合(あるいは自殺)がある。後者をアポ(プ)トーシスという。アポトーシスは正常の発生過程で起こることも、病的な過程で起こることもある。
 
ロテノンにドーパミン細胞をさらすと、アポトーシスを起こす細胞が増加する。このアポトーシスを起こしているドーパミン細胞の増加は、活性型カスペース-3免疫養成細胞の増加と相関していた。カスペース-3の阻害剤によって有意な数のドーパミン細胞がロテノンによる死を免れる。
 
この研究はロテノンが微量でカスペースー3を媒介するアポトーシスを誘導することを示す。このことはパーキンソン病に対する治療に役立つかもしれない。(20)
 
 
除草剤と殺菌剤との組み合わせによるパーキンソン様行動と病理状態の発生
 
最近の別な研究は個々の物質の投与ではパーキンソン病が発症しないが、組み合わせると発症するという結果を示している (5)。
 
除草剤パラコートへの職業被ばくとパーキンソン病とが関連するという報告がある。実験動物にパラコートを投与すると、血液脳関門に妨げられはするが脳内に侵入することが知られおり、脳のドーパミン作動系に悪影響を与える。ジエチルジチオカーバメート系の殺菌剤は、先に述べたMPTPのドーパミン作動系に対する毒性を増強することが知られている。この系統の殺菌剤の一つ、マネブは歩行運動を減少させることが知られており、MPTPの影響も強める。このようなことから、サルチェルバンThiruchelvamらはパラコートとマネブをマウスに投与して、パーキンソン病との関連を調べた。食塩水やパラコート(10 mg/ kg)、マネブ(30 mg/kg)、あるいはパラコート+マネブを週2回6週間投与し、最終投与後1時間から7日後に殺した。
 
マウスの運動は注射1、4、8、12回目に測定した。注射直後にパラコート+マネブを投与した群で有意に低下し、12回目には対照群(食塩注射)の9%になった。注射後24時間の回復する時間を与えて運動を測定した場合、注射1、4、8回後は有意な減少は見られなかったが、注射12回後には有意な減少が見られた。
 
神経伝達物質ドーパミンを作るのに必要な酵素、チロシンヒドロキシナーゼを投与終了3か月後に測定した場合、パラコート+マネブ投与群のみが有意な低下を示し続けていた。その他に、パラコート+マネブ投与群のみが黒質の細胞数減少を招くなど、人間のパーキンソン病で見られる病変が見られた。
 
これらの結果は、パラコートとマネブが黒質線条体ドーパミン作動系に対して相乗的に働き、その作用は被ばくが継続すると進行性であり、不可逆的であることを示している。黒質の細胞に選択的に作用するメカニズムは不明である。
 
実際の被ばくは投与量よりは小さいと考えられるが、著者らは、実験は6週間でしかなく、人間の被ばくはずっと長引くことを指摘している。パラコート+マネブ投与の影響は先に述べたように累積的であり、長期間回復しない。ジチオカーバメート系殺菌剤とパラコート除草剤を使う地域が重なり合うこと、また両者が食品に残留していることが指摘されている。
 
著者らは個々の物質のリスクアセスメントは単一の物質の無影響レベルに基づくが、個別に投与した場合はわずかな影響しか示さなくとも、組み合わさると相乗効果を示す場合があるので、リスクアセスメントは見直すべきであると主張している。このような被ばくだけでパーキンソン病を発症させるとは思われないが、過敏な遺伝的素因の人が被ばくするといった遺伝子・環境相互作用などが病因となると考えている。
 
 
 
疫学調査
 
古い研究では田舎での生活とパーキンソン病が結びつけられていた。その後の疫学調査では、農薬との関連が示唆されるようになった。最近では、住宅及び庭での農薬使用とパーキンソン病発症のリスク増加が報告されるようになっている。
 
 
パーキンソン病罹患率の傾向
 
先に述べたように200年前ではパーキンソン病はまれな病気であったが今では良く見られる病気になってきた (2)。
 
パーキンソン病の罹患率は増加しているという報告があり(6)、フィンランド南西部で、年齢構成を調整した場合発症者は人口10万人につき、1971年では131人であったが、1992年には166人であることが報告されています。また、英国ノースハンプトンでの調査でも、1982年と1992年の間に10万人当たりの罹患率が108人から122人に増加しているという。逆にほとんど変化がないという報告もある(7)。
 
 
田舎の居住経験
 
幼い時に田舎の環境に曝されることと、パーキンソン病の発症との関連が知られている。カナダの研究では、サスカチェワンSaskatchewanで生まれ育った早発性パーキンソン病症例の分析では、22人中20人が人生の始め15年の間、もっぱら田舎生活をしていたことが分かり、統計的にも有意であった。この研究では水によって何らかの物質に被ばくしたと考え、18症例と36人の年齢性をあわせた対照の飲料水を採取し、金属や農薬を分析したが、差はなかった (8)。
 
 
 
除草剤の職業的利用
 
カナダのカルガリー大学のセムチャックSemchukらでの疫学調査では、除草剤の職業的使用がパーキンソン病と関連していることが報告されている(9)。
 
 
除草剤・パラコート・農薬
 
台湾でパーキンソン病の危険因子を調べた疫学研究では、120人の患者と年齢と性をあわせた240人の対照を比較した。パーキンソン病のリスクは除草剤農薬使用とパラコート使用で有意に大きいことが分かった。さらにパラコートと農薬とを使用した場合、パラコート以外の除草剤と農薬とを使用した場合より大きなリスクがありました。ほかの化学物質や重金属・鉱物に関しては対照との間で差がなかった。台湾でパーキンソンの発症には、環境因子、特にパラコートと農薬の被ばくが重要な役割を演じていることが指摘された (10)。
 
 
農薬
 
カリフォルニア州では、農薬使用とパーキンソン病による死亡との間の関連が示されている (11)。農薬や除草剤の使用とパーキンソン病との関連は様々な国から報告されている。カリフォルニア州の作物栽培者は年間2万5千ポンドの農薬を使い、それは米国で使用される農薬の約4分の1に相当するといわれている。カリフォルニア州でパーキンソン病が関係する死亡と、虚血性心疾患で死亡した人との比較を、農薬使用強度と関連させて行った。
パーキンソン病による死亡率は、農薬を使わない郡より農薬を使う郡(カウンティ)で高いことが分かった。郡の農薬が使用された土地当たりの殺虫剤使用に関して、量反応応答関係が認められた。
 
 
農薬被ばく期間と発症
 
ワシントン大学のエンジェラらのグループは、ワシントン州で主に果樹栽培に従事している男性労働者で農薬への職業被ばくとパーキンソン病のリスクとを調べた。調査対象は310人で、平均年齢は69.6才であり、そのうち238人は農薬に何らかの職業被ばくをしていた。この調査でパーキンソン病は、パーキンソン病の治療薬を投与されていない人では安静時振戦、固縮・動作緩慢・姿勢反射障害のうち2つ以上が見られる場合、治療薬を投与されている場合はすくなくとも1つが見られる場合をパーキンソン症候群であると定義した (19)。
 
農薬被ばく期間によって3つのグループに分けた場合、最も被ばく期間が長いグループでは、パーキンソン症候群の罹患率比は2倍であり、中のグループは罹患率は増加したが(1.9)有意ではなかった。この研究では特定の農薬や農薬グループ、農業従事歴、井戸水使用との関連は見られなかった (19)。
 
 
除草剤・殺虫剤
 
デトロイトの50才以上の男女で農薬被ばくや農業・井戸水使用・田舎生活をパーキンソン病のリスク因子として調べた研究がある (12)。パーキンソン病患者は114人で、年齢や人種・性をマッチさせた対照は464人であった。
 
喫煙などを調整した場合、除草剤(オッズ比4.10)と殺虫剤(オッズ比3.55)への職業被ばくとパーキンソン病の有意な関連があったが、殺菌剤との関連はなかった。職業としての農業とパーキンソン病との有意な関連があった(オッズ比2.79)が、農業地帯で住むことと井戸水使用とはリスクを増加させない。
 
 
 
有機塩素剤との関連
 
マイアミ大学医学部のフレミング Flemingらのグループ (1994)は、パーキンソン病患者とアルツハイマー病患者・神経学的な病気のない人で、脳の中の有機塩素系農薬を調べた (13)。パーキンソン病患者では、デルドリンが有意に多く検出されている。デルドリンは残留性の強い、ミトコンドリア毒であるので、パーキンソン病の潜在的な原因として調査する必要があると、著者らは考えている。
 
英国のコリガンCorriganらのグループ (1998) はパーキンソン病を患って死亡した人の脳組織(尾状核)で、対照より高い濃度のデルドリンやPCBを検出し、これらの物質がパーキンソン病と関連することを示唆した (14)。
 
 
 
殺虫剤・除草剤・田舎居住
 
オレゴン保健科学大学Oregon Health Sciences UniversityのバターフィールドButterfieldら(1993)は若年発症(50才以前)のパーキンソン病のリスク因子を調べた。63人の若年発症パーキンソン病患者と、68人の対照(リューマチ性関節炎患者)で症例対照研究を行った (15)。この結果、若年性パーキンソン病と有意な関係を示したものには、殺虫剤被ばく(オッズ比 5.75)、燻蒸された家に過去に住んでいたこと(5.25)、除草剤被ばく(3.22)、診断時の田舎居住(2.72)、診断前10年間の木の実や種子食(1.49)があった。
 
 
 
農薬・木材防腐剤・アマルガム充填
 
症例対照研究で、農業活動や農薬被ばく・井戸水飲料・動物との接触のような田舎の因子、木材保存剤や重金属・溶媒のような毒物被ばく、全身麻酔、頭部外傷、子宮内環境の違いに関してパーキンソン病との病因的関連を調べた。ドイツの9か所の診療所で380人の患者と379人の近所対照者、このような因子を研究している大規模症例対照研究の376人の地域の対照者で、インタビューをしてデータを得た。教育状態と喫煙をコントロールした。
 
喫煙はパーキンソン病と強い逆の関連があった。農薬使用、特に有機塩素とアルキル化燐酸に関してオッズ比が有意に高かったが、ほかの田舎因子との間に関連はなかった。木材防腐剤被ばくに関して有意に高いオッズ比の上昇があった。発端者による主観的評価では、一部の重金属や溶剤・排気ガス・一酸化炭素は、対照や患者で頻度が有意に高かったが、職歴の平行した評価によって確認されなかった。対照より患者は全身麻酔と重度の頭部外傷が多かったが、両応答勾配はなかった。対照より患者は病気の前に有意に多く歯にアマルガムを充填していた。早産と出生順序は患者と対照で差がなかった。対照より患者は有意に多いPDに罹患した親戚を持っていた。これらの結果はパーキンソンの病因で環境と遺伝因子の役割を支持した。
 
 
 
遺伝的素因
 
パーキンソン病は神経毒物によって起こると考えられ、農薬は原因の一つと考えられている。グルタチオントランスフェラーゼは農薬を含む異物を代謝する。Menegon et al. (1998)はパーキンソン病の原因でグルタチオントランスフェラーゼの多形性の役割を検討した。
 
GSTの4種類(GSTM1, GSTT1, GSTP1, GSTZ1)を95人のパーキンソン病患者と95人の対照でPCR法によって遺伝子型を調べた。また、全患者で農薬被ばくについて質問した。
 
GSTP1の分布は農薬に被ばくした患者と対照の間で有意な差があり、AAは対照と患者でそれぞれ54%と18%、ABはそれぞれ42%と56%、BBは4%と15%、ACは0%と10%であった。ほかのGST多形性では関連が認められない。農薬被ばくと家族歴はパーキンソン病のリスク因子であった。
 
GSRP1-1は血液脳関門にあり、神経毒物に対する反応に影響するのだろう。そして農薬のパーキンソン誘発影響に対する一部の人の脆弱性を説明する。
 
 
 
有機燐剤−症例
 
有機燐系農薬被ばく後に急性で可逆性のパーキンソン様症状を患った5症例が報告されている (18)。これらの患者の一部にパーキンソン病治療に有効であるL-ドーパ*が投与されたが有効でなかったことから、これらの症例は真性のパーキンソン病ではなく、パーキンソン症候群に分類されるだろう。
 
* L-ドーパ:パーキンソン病の治療薬
 
全症例は、パーキンソン病の家族歴や、神経遮断薬や薬物乱用の経験はなかった。患者は農薬被ばく後に寡動と姿勢不安定・振戦を示したが、筋強剛は目立たなかった。次の症例が報告されている。
 
○ 症例1 31才女性、自殺目的で有機燐剤ジメトエートを飲んだ。急速に、嘔吐や発熱・感覚異常が現れ、入院時には傾眠と無動・硬直を示した。その後意識は戻ったが、パーキンソン症状のためにベットから離れることはできなかった。患者は寡動や弱い四肢の筋強剛・手の振戦・仮面様顔貌などを示した。レブドパ-カルビドパ投与を受けたが、改善がなかった。4週間に渡って徐々に改善した。8か月後にパーキンソン様症状は消失した。
 
 
○ 症例2 有機燐エーロゾルでアパートを燻蒸した2日後、79才女性がパーキンソン様症状を急激に発症し、進行性の運動の緩慢さや歩行困難・四肢の振戦が現れた。1か月後に医療を受けた。診察で、顕著な寡動や猫背・行動を始められない・足の引きずり歩行・四肢の筋強剛・振戦・仮面様顔貌などを示した。薬物治療は有効でなかった。以後の追跡はされていない。
 
○ 症例3 64才女性。台所と寝室で日に2回10日間有機燐エーロゾルを使った。その後2日、右足の間欠的な痙攣と手と腕の痙攣が起こった。以後10日間毎日エーロゾルを使ったが、全ての全身運動の緩慢さが進行し、猫背・手の振戦・表情がないなどの症状が現れた。筋強剛ははっきりしなかった。入院2日後、症状は急速に回復し、1週間後に退院した。家に帰った日に再びパーキンソン病様症状が再び現れた。薬物治療は無効であった。6週間後に再入院したが、2日で独立歩行ができるようになった。家に帰ると最初の時と同様に急速に症状が現れた。
 
医者は農薬被ばくとパーキンソン病様症状とが関連している可能性を話し、家族は患者が帰る前に家を清掃した。しかし、家に帰ってから2日で症状が現れた。その後、同じ建物の別なアパートに移った。症状は現れなかった。数か月後、患者はもとの家に戻ろうとしたが、パーキンソン病様症状が現れ、新しい家に永遠に住まなければならなくなった。2年間、無症状であったが、衣類をもとの家から持ち帰り着た時に、パーキンソン病様の初期症状に気づいた。衣類を新しい物と交換する必要があった。
 
○ 症例4 45才女性。症例3患者の妹で、症例3患者が病気であった時に手伝いに行った。到着後2日で、全ての運動が徐々に遅くなった。診察で、中程度の寡動・姿勢不安定・全身性強剛が分かった。その他に振戦などパーキンソン病様症状を示した。家に帰った1週間後、急速に改善し症状はなくなった。
 
○ 症例5 38才女性。症例3の娘。母親の家に着いてから3日で筋緊張異常性の斜頸が現れた。まもなくパーキンソン病様症状が現れた。母親の例を知っていたので、直ちに家に帰った。症状は家に帰ってから数日で消失した。
 
患者は、症例1を除いて、混合剤を使っているため、複数の有機燐に被ばくした。疫学的研究では有機燐とパーキンソン病の関連が指摘されてきたが、この報告はパーキンソン病様症状と有機燐との関連を示す症例報告であり、患者3の妹や娘で同じような過敏さを示すことから、有機燐に対する脆弱性やパーキンソン病様症状の現れやすさに、遺伝的関連があることも示唆している。
 
 
 
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更新
2004年10月30日 渡部和男
2003年11月18日
2003年11月8日
2001年9月12日
作成
2000年1月14日
 
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