神経障害標的エステラーゼ (神経毒エステラーゼ)
neuropathy target esterase
 

神経毒標的エステラーゼの少ないマウスは、有機リンに敏感に反応し、多動性障害の特徴を示す

 
湾岸戦争後に、湾岸戦争症候群とよばれる、疲労や関節痛・筋肉痛から生殖障害・神経障害などの広い範囲にわたる障害を帰還兵が訴えているのは有名である。原因は劣化ウラン弾や油井火災による大気汚染などが指摘されているが、ペルメトリンや昆虫忌避剤ディート(DEET)などの農薬・有機リン剤・毒ガスも原因とされ、ペルメトリンとDEET・ストレスの組み合わせで生殖障害が起こることも最近実験動物で指摘された。
 
農薬や毒ガスの長期的影響として、遅発性神経障害が有名である。毒ガスや有機リン剤の一部は遅発性の神経障害を起こすことが知られている。これを有機リン誘導遅発(遅延)性神経毒性という。急性中毒はアセチルコリンエステラーゼを阻害することによって起こるが、遅発性神経障害は、有機リン急性中毒の1-2週間後に現れる四肢の脱力と運動失調、その後の麻痺が特徴である。病理学的には脊髄及び末梢神経中の長い軸索の変性がある。また脳の特定部位の変性も明らかになっている。ニワトリに有機リン剤TOCPを投与した実験では、変性した軸索は、脊髄と延髄・小脳に見られており、変性が見られる時期は投与後1-3週間であり、変性の出現時期は臨床症状の発現時期と一致するという。[Tanaka, Bursian, 1989]
 
有機リン誘導遅発性神経毒性は、神経毒エステラーゼ又は神経障害標的エステラーゼと呼ばれる酵素活性によるものであると、長い間信じられてきた。今までの説によると、遅発性神経毒性は、標的エステラーゼのセリン残基が有機リンによるリン酸化で阻害を受け、酵素活性が70-90%阻害された時に、酵素は更に修飾を受けて有毒な「老化」した酵素に変化し、この活性が遅発性神経障害を起こすと考えられてきた。しかし、2003年 3月の報告では、この酵素の減少あるいは阻害が異常を引き起こすことが分かった。
 
一般に遺伝子は一対ある。米国のサーク研究所のウィンローらは、遺伝子工学的方法を用いて、活性を持たない神経毒エステラーゼをコードする遺伝子を持つマウスを作った。活性のある(正常な)神経毒エステラーゼの遺伝子を全く持たないマウスは妊娠8日目までしか生存できず、この酵素は胎児の生存に必須であることも判明した。[Winrow et al. 2003] 正常な神経毒エステラーゼ遺伝子と不活性な神経毒エステラーゼ遺伝子を持つマウス(以下ヘテロのマウス)は、生存・繁殖が可能であった。ヘテロのマウスのアセチルコリンエステラーゼ活性は正常なマウスと同じであったが、神経毒エステラーゼ活性のレベルは低かった。[Winrow et al. 2003] 
 
神経毒エステラーゼ活性が低いヘテロのマウスは、正常なマウスと比較して、神経毒エステラーゼを阻害する有機リンに敏感であることが分かった。[Winrow et al. 2003] このことは神経毒エステラーゼの老化による毒性獲得が神経障害の原因ではなく、神経毒エステラーゼの阻害そのものが神経毒性の原因であることを示している。
 
ウィンローらは、ヘテロのマウスの行動を調べた。神経毒エステラーゼ阻害剤を投与しない場合、ヘテロのマウスは正常のマウスより、多動性の指標である活発な行動を示した。逆に神経毒エステラーゼ阻害剤を投与すると、正常なマウスの行動は増加した(多動性を示す)が、ヘテロのマウスの行動は減少した。このことは神経毒エステラーゼ減少が多動性を招くことを示している。ヘテロのマウスに神経毒エステラーゼ阻害剤を投与すると行動が減少したが、これは神経毒エステラーゼの過度の阻害が行動不能状態を招いたためであろう。[Winrow et al. 2003] 現在、多動性障害を示す子供や大人が増加していると言われている。このような人たちは、神経毒エステラーゼ阻害剤に敏感な可能性があるので、有機リン剤のような化学物質は避けた方が賢明であり、同様に健康である人も避けた方が良い。
 
人間では神経毒エステラーゼ活性に大きな差があることが知られている。[Mutch et al. 1992] このため、毒ガスや神経毒エステラーゼ活性を阻害する有機リン剤に対する感受性に差がある可能性がある。人間における神経毒エステラーゼ活性の個人差は6倍ほどあることが知られている。[Golomb 1999を見よ] これらのことで、湾岸戦争に従軍した一部の人が発症した理由を説明できるかもしれない。また、人間集団中に影響を受けやすい人がいることにも注意すべきである。
 
ウィンローらの研究は、神経毒エステラーゼ活性の低い動物は、神経毒エステラーゼを阻害する有機燐剤に敏感であり、多動性障害とも関連があり得ることを示しているが、有機リンがリン酸化するのは神経毒エステラーゼとアセチルコリンエステラーゼに限られない。この候補として、細胞内の情報伝達にかかわるプロテインキナーゼAや細胞骨格・転写因子など重要なタンパク質も有機リン誘導遅発性神経障害に関係する可能性が指摘されている。[Damodaran et al. 2002]
 
その後の研究で、神経毒エステラーゼはリゾレシチン(リゾホスファチジルコリン)を良く分解するリゾホスホリパーゼの一種ではないかと考えられ、リゾレシチン分解が阻害されることにより、リゾレシチンが局所的に蓄積し、それが膜の不安定化を招くことが考えられている。その理由は次のことから推測されている。[Gary et al. 2002]
 
・ 神経毒エステラーゼリソフォスファターゼ活性は、野生型のマウスより、神経毒エステラーゼの遺伝子が半数不足している遺伝子組み換えマウスで41-45%低い。
・ 第二に、遅発性神経毒物又は阻害剤の阻害力は多様であるが、リゾフォスファターゼと神経毒エステラーゼで阻害力がほぼ同じである。
・ マウスに複数回腹腔投与した場合、遅発性神経毒物は、脳の リゾフォスファターゼと神経毒エステラーゼを同程度に阻害する。
・ 生体の脳のリゾフォスファターゼ阻害は、一般に遅発性神経毒性と相関する。
 
リゾレシチンは赤血球を溶血させることが知られている燐脂質であり、古くから投与すると神経組織で脱随や無随神経の変性を起こすことが知られている。[Blakemore 1978, Tipperman et al. 1984, Mitchell and Caren 1982, Harrison 1985, Triarhou and Herndon 1986, Dousset et al. 1995]
 
 
参考文献
 
Blakemore WF., Observations on remyelination in the rabbit spinal cord following demyelination induced by lysolecithin. Neuropathology & Applied Neurobiology. 4(1):47-59 (1978).
 
Damodaran TV, Abdel-Rahman AA, Suliman HB, Abou-Donia MB, Early differential elevation and persistence of phosphorylated cAMP-response element binding protein (p-CREB) in the central nervous system of hens treated with diisopropyl phosphorofluoridate, an OPIDN-causing compound. Neurochemical Research 27(3):183-193 (2002).
 
Dousset V. Brochet B. Vital A. Gross C. Benazzouz A. Boullerne A. Bidabe AM. Gin AM. Caille JM. Lysolecithin-induced demyelination in primates: preliminary in vivo study with MR and magnetization transfer. Ajnr: American Journal of Neuroradiology. 16(2):225-31 (1995).
 
Gary B. Quistad GB, Carrolee Barlow C, Christopher J. Winrow CJ, Susan E. Sparks S John E. Casida JE, Evidence that mouse brain neuropathy target esterase is a lysophospholipase . PNAS 100. (13) 7983-7987 (2003).
 
Golomb BA, A review of the scientific literature as it pertains to gulf war illness, Vol. 2 Pyridostigmine bromide, Chapter Eight: Individual Differences in Reactions to PB, RAND (1999);
 http://www.gulflink.osd.mil/library/randrep/pb_paper/mr1018.2.chap8.html
 
Harrison B. Schwann cell and oligodendrocyte remyelination in lysolecithin-induced lesions in irradiated rat spinal cord. Journal of the Neurological Sciences. 67(2):143-59 (1985).
 
Mitchell J. Caren CA,. Degeneration of non-myelinated axons in the rat sciatic nerve following lysolecithin injection. Acta Neuropathologica. 56(3):187-93 (1982)..
 
Mutch E, Blain PG, Williams FM, Interindividual variations in enzymes controlling organophosphate toxicity in man. Hum Exp Toxicol 11(2):109-116 (1992).
 
Tanaka D, Bursian SJ, Degeneration patterns in the chicken central nervous system induced by ingestion of the organophosphorus delayed neurotoxin tri-ortho-tolyl phosphate. A silver impregnation study. Brain Research 484, 240-256 (1989).
 
Triarhou LC. Herndon RM. The effect of dexamethasone on L-alpha-lysophosphatidyl choline (lysolecithin)-induced demyelination of the rat spinal cord. Archives of Neurology. 43(2):121-125 (1986).
 
Tipperman R. Kasckow J. Herndon RM. The fine structure of macrophages in lysolecithin-induced demyelination: a freeze-fracture study. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 43(5):522-30 (1984).
 
Winrow CJ, Hemming ML, Allen DM, Quistad GB, Casida JE, Barlow C, Loss of neuropathy target esterase in mice links organophosphate exposure to hyperactivity, Nature genetics 33(4): 477 - 485 (2003).
 

最終更新 2003.11.5
掲示 2003年4月16日 渡部和男
 
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