共力剤 ピペロニルブトキシド
 
[ *がついている用語は、別の所で説明がある]
 

共力剤は農薬の力を強めために農薬の中に入れられる。特にピレトリンやピレスロイド製品の中に入れられることが多い。一般に「安全」な化合物と信じられているが、毒性については未知な部分があり、発癌性もラットやマウスで証明されているので、被ばくはできる限り避けるが望ましい。
 
ピペロニルブトキシドは、一部の毒物分解をになっている重要な肝臓酵素を阻害する。ネズミで肝臓のマイクロソームのオキシダーゼを阻害することが示されており、人間でも影響を与える。
 
簡単に、ピペロニルブトキシドの毒性について触れる。

 
肝臓への影響
 
ピペロニルブトキシドをラットやマウスに投与すると、肝臓重量の増加や肝細胞の肥大が認められる (2)。
 
雌雄のラットにピペロニルブトキシドを餌に 0、0.6、1.2、2.4%混ぜて13週間投与したところ、全投与群の雌雄のラットで肝臓腫大が見られ、用量依存性に肝臓の重量が増加した。また肝細胞の壊死や、脂肪蓄積のある肥大した肝細胞が見られている。この他に肝機能異常を示す血中蛋白や酵素・GTP*が上昇した。特殊な細胞増殖も見られた (5)。
 
ピペロニルブトキシドを0.6、1.2、2.4%の割合で含む餌を雄ラットに投与すると、肝臓重量の増加や肝障害を示す血清の検査値・特殊な細胞の増殖・胆管の過形性・単一細胞の壊死・腫大し空胞化した肝細胞・拡大した・核・不均一な核が見られた。また細胞浸潤*や卵円形細胞*増殖・局所的壊死・多核の肝細胞・顕著な仁が投与ラットで見られた。特に12週目に小肉芽腫が投与ラットが見られ、2.4%投与群では肝細胞の重度の肥大や核の重度の肥大、多核肝細胞が見られた。これらは腫瘍発生前の変化を示している (6)。
 
 
腎臓への影響
 
雌雄のラットにピペロニルブトキシドを餌に 0、0.6、1.2、2.4%混ぜて13週間投与した。投与群で腎臓重量が用量依存性に増加し、高投与量で腎臓の近位尿細管*の上皮の萎縮が見られた (5)。
 
ピペロニルブトキシドを0.6、1.2、2.4%の割合で含む餌を雄ラットに与えた場合、腎臓の相対的な重量と血清尿素窒素*レベルが投与群で増加し、近位尿細管の萎縮・尿細管の拡張・細胞浸潤*・線維形性・近位尿細管細胞内の黄褐色色素蓄積がみられた (6)。
 
0.9%のピペロニルブトキシドを含む餌の20日間投与により、マウスの血清コレステロールや全蛋白質・γ-GTPの値が上昇する 。この場合、肝細胞の壊死や腫大・核の不揃いなどが見られている(7)。
 
 
甲状腺への影響あるいは甲状腺ホルモンへの影響
 
ピペロニルブトキシドをラットに投与すると甲状腺*濾(ろ)胞の肥大と過形性が見られた。この変化は混合機能オキシダーゼ誘導と関連するという (2)。
 
 
消化器への影響
 
ラットにピペロニルブトキシドを餌に0.5%と1%の割合で混ぜて2年間投与した所、盲腸に潰瘍が発生し、発生は用量依存性に増加したという報告がある (8)。
 
ラットに投与すると胃や盲腸での出血が起こったという (14)。
 
 
呼吸器への影響
 
ラットにピペロニルブトキシドを投与すると、肺胞の変性がおこったという (14)。
 
 
血液への影響
 
ピペロニルブトキシド投与によって白血球などへの影響が現れる。
 
2週間、雄ラットに2.5%ピペロニルブトキシドを含む餌を与えた。体重増加の抑制と白血球数減少、リンパ組織中のT/Bリンパ球の減少・骨髄の形性不全・これらの組織中での増殖細胞核抗原*指数の減少が、ピペロニルブトキシド投与群で見られた。胸腺中のTリンパ球の減少はピペロニルブトキシド投与群で強い。これらのリンパ造血系の異常は食物摂取減少による栄養不良のためであると考えられている (9)。
 
ピペロニルブトキシドをラットに投与すると、本態性血小板血症を引き起こす (14)。
 
 
繁殖・発達・行動への影響
 
ピペロニルブトキシドは繁殖や発達・行動に影響を及ぼす。3代に渡って投与を続けると、後の世代で行動影響が強く出ることも報告されている。
 
ピペロニルブトキシドを餌に0、0.15、0.30、0.60%の割合で混ぜて、親マウスの5週令(生後5週間)からその子ネズミの9週令まで投与した。投与群で自発運動が減少した。特に、歩行と立ち上がりが親の雄と、3週令の子供の雄で有意に減少した。投与群でマウスのこの体重は有意に減少した。授乳期にも体重は減少していた。また嗅覚性方向反応*も対象と比較して有意に減少した。このことは、この投与レベルで、ピペロニルブトキシドはマウスの繁殖や発達・行動に影響することを示す (16)。
 
妊娠ラット(妊娠11-12日)に、 0、630、1065、1800 mg/kgのピペロニルブトキシドを投与した。妊娠11-20日で、動物の体重増加は1065と1800 mg/kg投与群で有意に低下した。胎児の吸収率は1800 mg/k投与群で有意に増加し、この増加は投与量と関連があった。平均胎児体重は 1065と1800 mg/kg投与群で有意に減少した (17)。
 
妊娠9日のマウスに、0、1065、1385、1800 mg/kgのピペロニルブトキシドを1回経口投与し、妊娠18日に検査をした。多量投与群で胎児死亡が増加し、用量依存性があった。胎児の雌雄の平均体重は用量依存性に有意に減少した(18)。
 
ラットにピペロニルブトキシドを5週令から孫の世代が離乳するまで連続して投与した。ピペロニルブトキシドは餌に 0、0.1、0.2、0.4、0.8%の割合で混ぜて投与した。多い投与量で一腹の子の大きさや子の重量が減少し、投与した各群で授乳期の子の体重が減少した。0.8%投与群で生後21日の生存率は各世代で減少した。授乳期の子の発達や行動は、子の世代の嗅覚性方向反応をのぞいてほとんど対象と異ならなかった。孫世代のマウスでは、立ち直り*や崖回避・嗅覚性方向反応は投与群で悪影響を受けた。これらの結果はピペロニルブトキシドはラットで繁殖や発達・行動に悪影響を与え、次の世代では影響が増加することを示している。
 
 
 
催奇形性
 
ピペロニルブトキシドは指の奇形を生じる。
 
妊娠ラット(妊娠11-12日)に、 0、630、1065、1800 mg/kgのピペロニルブトキシドを投与した。指の数の減少と指の癒合・指の数の増加が1065 と 1800 mg/kg投与群で有意に増加し、投与量に関連していた (17)。
 
マウスでも前足の指の数の減少を引き起こす。妊娠9日のマウスに、0、1065、1385、1800 mg/kgのピペロニルブトキシドを1回経口投与し、妊娠18日に検査をした。用量依存性に胎児の前足の指の数減少が起こった (18)。
 
 
発癌性
 
動物実験でピペロニルブトキシドの発癌性が報告されている。
 
初期の研究では、ラットにピペロニルブトキシドを10,000 ppmと5,000 ppmの濃度で餌に混ぜ、2年間投与した場合、腫瘍形成を示すリンパや細網組織の異常増殖が雌ラットに見られている (4)。
 
マウスとラットにピペロニルブトキシドを 79 週間投与した実験では、100と300 mg/kg/日を投与した雄のマウスと、300 mg/kg/日を投与したの雌で、肝臓重量増加と、腺腫*の発生率増加が見られた (2)。
 
雄マウスにピペロニルブトキシドを餌に0、0.6、1.2%の割合に混ぜてピペロニルブトキシドを12か月間投与した。投与した群で肝細胞癌が用量量依存性に発生したが、対照群には発生しなかった。肝細胞癌の発生率は0.6%投与群で11.3%、1.2%投与群で52.0%であった。このことはマウスでピペロニルブトキシドが肝細胞癌を発生させることを示す (13)。
 
雌雄のラットにピペロニルブトキシドを餌に0、0.6、1.2、2.4%の割合に混ぜて2年間投与した。ピペロニルブトキシドはピペロニルブトキシドは雌雄のラットで投与量に依存して肝細胞癌を発生させた。肝細胞癌の発生率は、雄で1.2%投与群でさえ26.7%、2.4%投与群で80.8%であった。雌では57.7%投与群で57.7%であった。
 
雌雄のマウスにピペロニルブトキシドを餌に0 、0.6、1.2%の割合に混ぜて1年間投与した。肝細胞癌が投与群で投与量に応じて発生した。雄では0.6%と1.2%投与の場合、発生率はそれぞれ11.3%と52%であり、雌では1.2%投与で41.2%であった (15)。
 
 
発癌性のメカニズムに関しては、ピペロニルブトキシドが、発癌のプロモーションに関係する とし(10) 、その機構として薬剤代謝酵素の誘導や、ギャップジャンクションによる細胞間の情報伝達を阻害すること、肝細胞の壊死などが考えられている (10,11)。
 
 
初期の研究では発癌性は認められていなかった。ラットにピペロニルブトキシドを餌に0.5%と1%の割合で混ぜて2年間投与したが発癌性は確認されなかった (8)。
 
 
 
変異原性
 
発癌性の問題に絡んで、変異原性でも見解が分かれている。
 
人間由来の培養細胞でウワバイン*耐性変異の検出によって、ピペロニルブトキシドが変異原性を持つことを証明した。また、K-rasコドン12変異によっても変異原であることが検出された。検出された (12)。
 
チャイニーズハムスター卵巣細胞CHO-K1細胞を用いて、ピペロニルブトキシドが姉妹染色分体交換と染色体異常を起こすかどうか調べた。ピペロニルブトキシド (0.25 , 0.3 mM)は、S9*なしで3時間処理後、細胞周期の遅れと、わずかではあるが統計的に有意な姉妹染色分体交換を起こした。S9の存在下で、ピペロニルブトキシドは核内倍化*を起こす (20)。
 
ピペロニルブトキシドは、代謝活性化の有無にかかわらず、サルモネラ菌では変異を誘導しない (3)。
 
ピペロニルブトキシドによる不定期DNA合成は人間の肝臓 (1) やCHO細胞 (3) では起こらないと報告されている。(1,3)
 
ピペロニルブトキシドはCHO細胞で染色体異常を起こさない (3)。
 
 
参考
 
1. Beamand JA, Price RJ, Phillips JC, Butler WH, Jones GD, Osimitz TG, Gabriel KL, Preiss FJ, Lake BG (1996) Lack of effect of piperonyl butoxide on unscheduled DNA synthesis in precision-cut human liver slices. Mutation Research 371(3-4)273-282.
 
2. Butler WH, Gabriel KL, Osimitz TG, Preiss FJ (1998) Oncogenicity studies of piperonyl butoxide in rats and mice. Human & Experimental Toxicology 17(6)323-330.
 
3. Butler WH, Gabriel KL, Preiss FJ, Osimitz TG (1996) Lack of genotoxicity of piperonyl butoxide. Mutation Research 371(3-4)249-258
 
4. Cardy RH, Renne RA, Warner JW, Cypher RL (1979) Carcinogenesis bioassay of technical-grade piperonyl butoxide in F344 rats. Journal of the National Cancer Institute 62(3)569-578.
 
5. Fujitani T, Ando H, Fujitani K, Ikeda T, Kojima A, Kubo Y, Ogata A, Oishi S, Takahashi H, Takahashi O, et al (1992) Sub-acute toxicity of piperonyl butoxide in F344 rats [published erratum appears in Toxicology 80(1)83]. Toxicology 72(3)291-298.
 
6. Fujitani T, Tada Y, Yoneyama M (1993) Hepatotoxicity of piperonyl butoxide in male F344 rats. Toxicology 84(1-3)171-183.
 
7. Fujitani T, Tanaka T, Hashimoto Y, Yoneyama M (1993) (Department of Toxicology, Tokyo Metropolitan Research Laboratory of Public Health, Japan.) Subacute toxicity of piperonyl butoxide in ICR mice. Toxicology 83(1-3)93-100.
 
8. Maekawa A, Onodera H, Furuta K, Tanigawa H, Ogiu T, Hayashi Y (1985) Lack of evidence of carcinogenicity of technical-grade piperonyl butoxide in F344 rats: selective induction of ileocaecal ulcers. Food & Chemical Toxicology 23(7)675-682.
 
9. Mitsumori K, Takegawa K, Shimo T, Onodera H, Yasuhara K, Takahashi M (1996) Morphometric and immunohistochemical studies on atrophic changes in lympho-hematopoietic organs of rats treated with piperonyl butoxide or subjected to dietary restriction. Archives of Toxicology 70(12)809-814.
 
10. Okamiya H, Mitsumori K, Onodera H, Ito S, Imazawa T, Yasuhara K, Takahashi M (1998) Mechanistic study on liver tumor promoting effects of piperonyl butoxide in rats. Archives of Toxicology 72(11)744-750.
 
11. Phillips JC, Price RJ, Cunninghame ME, Osimitz TG, Cockburn A, Gabriel KL, Preiss FJ, Butler WH, Lake BG (1997) Effect of piperonyl butoxide on cell replication and xenobiotic metabolism in the livers of CD-1 mice and F344 rats. Fundamental & Applied Toxicology 38(1)64-74.
 
12. Suzuki H, Suzuki N, (1995) Piperonyl butoxide mutagenicity in human RSa cells. Mutation Research 344(1-2)27-30.
 
13. Takahashi O, Oishi S, Fujitani T, Tanaka T, Yoneyama M (1994) Piperonyl butoxide induces hepatocellular carcinoma in male CD-1 mice. Archives of Toxicology 68(7)467-469.
 
14. Takahashi O, Oishi S, Fujitani T, Tanaka T, Yoneyama M (1994) Chronic toxicity studies of piperonyl butoxide in F344 rats: induction of hepatocellular carcinoma. Fundamental & Applied Toxicology 22(2):293-303.
 
15. Takahashi O, Oishi S, Fujitani T, Tanaka T, Yoneyama M (1997) Chronic toxicity studies of piperonyl butoxide in CD-1 mice: induction of hepatocellular carcinoma. Toxicology 26124(2)95-103
 
16. Tanaka T (1992) Effects of piperonyl butoxide on F1 generation mice. Toxicology Letters 60(1)83-90.
 
17. Tanaka T, Fujitani T, Takahashi O, Oishi S, Yoneyama M (1995) Developmental toxicity study of piperonyl butoxide in CD rats. Toxicology & Industrial Health 11(2)175-184.
 
18. Tanaka T, Fujitani T, Takahashi O, Oishi S (1994) Developmental toxicity evaluation of piperonyl butoxide in CD-1 mice. Toxicology Letters 71(2)123-129.
 
19. Tanaka T, Takahashi O, Oishi S (1992) Reproductive and neurobehavioural effects in three-generation toxicity study of piperonyl butoxide administered to mice. Food & Chemical Toxicology 30(12)1015-1019.
 
20. Tayama S, (1996) Cytogenetic effects of piperonyl butoxide and safrole in CHO-K1 cells. Mutation Research 368(3-4)249-260.
 

 
作成 2001.4.2 渡部和男 メール