ピレスロイドの
発達中の神経系に対する影響
 
 
 

まとめ

最近の論文で妊娠動物にピレスロイドを投与すると、その子供永続的な脳の障害が現れることが報告されている。少量のピレスロイド(デルタメトリン)を妊娠した実験動物に投与すると、子ネズミの脳に影響が現れ、成熟期になっても障害が残っていることが発見された。学習や記憶の障害が見られ、神経伝達物質(コリン)の受容体の減少や、アセチルコリンエステラーゼ活性の増加が見られ、神経に変性が起こった時に現れる蛋白質が見られた。

また、脳が発達中の幼い動物にピレスロイドを投与すると、行動や脳の機能に大人になっても続く影響を与えることが報告されている。また、幼児期にピレスロイドやDDTを投与された動物は、大人になってから少量のピレスロイドに過敏になることが知られている。

直接投与する代わりに、母ネズミにピレスロイドを投与して、母乳を経て子にピレスロイドに被ばくさせると、成熟しても行動変化が残っていた。

幼児期に曝されると、同じあるいは似たような物質に過敏になるのは、ピレスロイド以外にDDTや有機燐・ニコチン・パラコート・PCBなどがある。

幼児や胎児は有害な毒物に敏感であり、長く続く影響を与えるので、十分な注意が必要であろう。
            
*は用語集を見てください
 
 
 
ここ20年ほどの間に、脳の発達に関する研究が飛躍的に進み、また神経毒物学という神経系に対する毒物の影響を調べる分野の研究も進んできた。
 
脳の発達は子宮内の胎児の段階から始まり、生まれ、青年期まで続く。脳が正常に発達するためには、発達段階に特有な種々の変化を必要とし、その変化は次の変化を導く。そのため、発達中の脳は栄養の欠乏や化学物質汚染に非常に敏感なことが分かってきた。
 
発達中の有機燐系農薬の影響は比較的良く調べられているが、ピレスロイド系の農薬でも幼い時期にピレスロイドを投与すると、永続的な行動や脳の機能に影響が現れることが分かってきた。
 
ここで、現在までに報告された、ピレスロイドの発達中の脳に対する影響を要約する。
 
胎児への影響   妊娠14日から20日まで、毎日コーン油に溶かしたピレスロイド系殺虫剤デルタメトリンをラットに少量(1.0 mg/kg)投与し、生後6週間と12週間に、行動やアセチルコリンエステラーゼ*の活性・アセチルコリン受容体*・神経の分化などに関する特殊な蛋白質の分布を調べた。(2)
 



 



 



 


 

学習と記憶能力の低下


 

迷路学習を用いて学習と記憶能力を調べたところ、6週目と12週目に対照より低下していた。





 

アセチルコリンエステラーゼの増加

 





 

アセチルコリンエステラーゼは神経伝達物質の一種アセチルコリンを分解する酵素で、有機燐やカーバメート系の殺虫剤に曝されると活性が低下することが知られている。妊娠中にピレスロイドを投与すると、ラットが成熟した時期にアセチルコリンエステラーゼ活性に有意な増加が見られた。海馬は記憶に関連する脳の一部である。




 

アセチルコリン受容体の減少
 




 

神経伝達物質アセチルコリンはシナプスで神経終末から放出されるが、相手の細胞でその情報を受け取るものがアセチルコリン受容体です。6週目と12週目に、アセチルコリン受容体の一種ムスカリン性受容体を調べた。この受容体は記憶に関係すると言われている。






 

神経細胞の分化や障害があった時に現れる蛋白質が異常に増加
 






 

gap-43と呼ばれる成長関連蛋白質は神経細胞に特異的に存在し、分化に関連していると考えられている。また、神経が障害を受けた後に修復使用としているときにも現れる。(10) この蛋白質が生後6週目と12週目に海馬の中で異常に多く現れていた。この蛋白質は、学習や行動と関連し、胎児性コカイン中毒の時や、外傷後・アルツハイマー病*などの場合に多く現れることが知られている。











 











 











 

以上の結果は、妊娠中に親ネズミに少量投与したピレスロイド系殺虫剤デルタメトリンが、胎児に影響を与え、出生後に大人(成熟)になっても、脳に影響が残り、行動や機能に影響を与えていることを示している。

この結果は、デルタメトリン固有の毒性を示すものかどうかが問題となるが、幼い時期のマウスにアレスリンを投与した実験でも、アセチルコリン受容体の減少が見られており(1)、ピレスロイド共通の毒性である可能性がある。


 

幼い時期に投与した影響

生後10日ごろの幼いマウスはピレスロイドに敏感に反応する。その影響は、マウスが成熟してからも残っているという一連の報告がある。




 

幼い時期の影響

 




 

生後10日のマウスに、神経症状を現さない量のデルタメトリン(0.71, 1.2 mg/kg)やバイオアレスリン (0.72, 72 mg/kg)を7日間投与した。最後に投与した1日後に、ムスカリン性とニコチン性受容体*密度を調べた。(7)
 



 

アセチルコリン受容体への短期的影響



 

両方のピレスロイドは新生児マウス脳のコリン作動系を2様式で影響を与えた。何らの神経毒症状を起こさない少ない量で、大脳皮質のムスカリン性受容体に影響を与えた。




 

  少量投与


 




 

デルタメトリンは高親和性結合部位の割合の増加と、低親和性結合部位の減少を起こしたが、逆のことがバイオアレスリン投与によって見られた。また、デルタメトリンは大脳皮質でニコチン性受容体密度を増加させた。











 

  多量投与









 











 

多量投与ではピレスロイド中毒の典型的な症状、デルタメトリンで舞踏病様アテトーゼ*が、バイオアレスリンでは振戦が現れた。この症状は投与中に徐々に減少し、4日目には消失した。

この投与量でデルタメトリンは海馬のムスカリン性受容体と大脳皮質のニコチン性受容体に影響を及ぼしたが、バイオアレスリンは明らかな影響を及ぼさなかった。

このことは新生児マウスで急速に発達中のコリン作動性の系は生体外毒物に敏感であることを支持している。(7)
 




 

長期的影響


 




 

幼い時期にピレスロイドを投与すると、成熟してからもピレスロイドの影響が見られ、行動やアセチルコリン受容体に影響することが知られている。また、ピレスロイドなどを幼い時期に投与し、似たような神経毒物を投与すると、その影響が強く現れることも報告されている。







 

アセチルコリン受容体への影響



 







 

急速に脳が成長しているマウスにバイオアレスリンやデルタメトリンを投与すると、ムスカリン性のアセチルコリン受容体に影響を及ぼす。

生後10日目から16日目の間、1日1回バイオアレスリン(0.7 mg/kg)またはデルタメトリン(0.7 mg/kg) を投与し、マウスの行動学的検査を生後17日目と4か月で行った。行動学的検査の1-2週間後殺し、ムスカリン性受容体密度を調べた。(5)










 

自発的運動の増加







 










 

成熟した生後4か月の行動学的検査は、バイオアレスリン及びデルタメトリンを投与したマウスの両方で、自発運動行動の有意な増加を示した。

バイオアレスリンとデルタメトリンを投与した動物でムスカリン性受容体密度のそれぞれ有意な減少と減少傾向が見られた。

この研究は新生児マウスで急速な発達をしている間のコリン作動性の系のかく乱は、大人になったマウスで行動とコリン作動性の系とに永続的変化を導くことを示している。(3,5) また、この影響は投与量が増えるにつれて強まる(1)。








 

母乳を経由した影響





 








 

ピレスロイド系殺虫剤シハロスリンを飲料水(0.02%)に溶かして母ラットに、出産時から授乳21日目の離乳まで投与した。シハロスリンは母親の行動に変化を与えなかった。被ばくした子供の体重は投与しなかったラットと差がなかった。しかし、一部の行動学的試験で、成熟しても子のラットに影響が現れた。ラットの母親の飲み水にシハロスリンを投与すると、子が成熟した90日後にも影響が残っていた。(11)

 

幼児期被ばくと過敏性
 



 

生涯を通じて、ほ乳類は環境毒物に被ばくしており、その一部は神経系に急性影響を与える。少量被ばくが後の再被ばくと組み合わさった場合はほとんど研究されていない。












 

幼児期のバイオアレスリン被ばくと成熟時のバイオアレスリン被ばく





 












 

幼い時期にバイオアレスリンに被ばくした成熟マウスで、バイオアレスリンに被ばくすると感受性が増す。

生後10日のマウスにバイオアレスリンを経口投与した(0.7 mg/kg/日・7日間)。生後5か月に同じ量のバイオアレスリンを経口投与した。最後の投与7時間後に。自発運動活性検査を行ったところ、新生児期と大人の両方でバイオアレスリンに曝されたマウスで有意な異常が明らかになった。ムスカリン性受容体*密度は有意に増加した。その2か月後、7か月目には、自発行動障害とムスカリン性受容体の変化が持続しており、学習と記憶障害も現れた。これらの結果は、バイオアレスリンの幼い時期の被ばくは成熟マウスの感受性を増加させる力がある。この投与量では幼い時期に担体だけを与えた動物には影響がない。(12)

幼児期DDT投与が成熟期アレスリン投与に与える影響 
 





 

アレスリンを幼児期に投与すると、成熟したときに被ばくすると過敏に反応することが分かっているが、同じ様な毒性を持つ物質を幼児期に投与し、成熟した段階でどのように反応するかを調べた。DDTとピレスロイドの両方はナトリウムイオンチャンネルに類似の影響を与え、神経の過剰興奮を起こすことが知られている。



 



 



 

生後10日のマウスに少量のDDT (0.5 mg/kg) を経口投与し、成熟した時に(5か月)に少量のバイオアレスリン (0.7 mg/kg) を1日1回、7日間経口投与した。(6)


 

行動の変化
 


 

投与しない動物と比較すると、DDTを投与した動物で行動に変化が見られた。(6)







 

受容体の変化





 







 

ムスカリン性受容体*の変化は新生児期にDDTを投与され、成熟した時にバイオアレスリンを投与された場合にのみ大脳皮質で有意な変化が見られた。(6)

この研究はDDTにすでに被ばくしている動物では、成熟したときに似たような神経毒物に再び被ばくすると、コリン作動性ムスカリン性受容体の感受性が高まっていることを示している。(6)



 

さらに永続的変化が積み重なる



 

生後10日のマウスにDDTを経口投与した場合、似たような物質バイオアレスリンを生後5か月に投与すると、バイオアレスリンに対して過敏になることが示されたが、この変化が永続的かどうか調べた。












 

幼い時期のDDT投与と成熟期のバイオアレスリン投与の重なった影響は2か月後も残る




 












 

DDT (0.5 mg/kg) を生後10日に経口投与し、5か月にバイオアレスリン (0.7 mg/kg) を7日間投与し、生後7か月目に検査をした。

DDTを幼時に投与され、成熟してバイオアレスリンを投与された動物でムスカリン性コリン作動性受容体の変化及び行動変化と学習障害が見られたが、子共の時にDDTを与えず大人になってバイオアレスリンを投与されたマウスの行動障害は小さくかった。

幼児期のDDT被ばくは、同じ様な神経毒作用を持つ短期間働くピレスロイドに対する感受性を、成熟した動物で増加させる。この影響は被ばく2か月後に行動障害とムスカリン性アセチルコリン受容体変化を不可逆的に導いた。(9)

一般化

環境的な不運は自然で起こっており、これは幼児期被ばくと後の成熟期の種々の有毒物質被ばくである。新生児期に母乳や直接被ばくにより有毒物質に影響を受けることがある。多くのほ乳類で周産期は脳の急速な発達が特徴である。脳の急激な発達中にDDTやバイオアレスリンに被ばくすると、大人になってからバイオアレスリンやパラオクソンに感受性が高められる。新生児期と大人になってからの被ばくの組合せは、自発行動の異常とムスカリン性コリン作動性受容体の変化を起こし、学習と記憶障害を招く。私たちの研究は農薬への被ばくはたとえ少量であっても大人の被ばくに対する反応を強化あるいは修飾し、機能不全状態を加速する。(8)

これはDDTやピレスロイドに限らない。生物の発達には正常な成熟のために決定的な時期がある。周産期の間にそのような時期、「脳性長スパート」と呼ばれる時期である。哺乳動物脳の発達でこの時期は、胎児あるいは新生児の脳から成熟した脳に変える多数の生化学的変化を伴っている。

DDTやピレスロイド・有機燐・ニコチン・パラコート・PCBのような低レベルの環境汚染物質に、「脳成長スパート」の時期に被ばくすると、マウスで成熟した脳機能に不可逆的変化を招く。

成熟した動物での行動とコリン作動性障害の誘導は幼児期の生後10日付近の短い時期に限られており、成熟した動物に投与した場合、永続的影響は外見上ない。幼い時期の被ばくは同じ様な神経毒作用を持つ物質に対する成熟動物の感受性を増加させ、それ以上の行動障害と学習障害も招く。(4)
 
 


























 

幼い時期の被ばくが成熟した時期に再び同じあるいは似たような被ばくをすると過敏性が増す


















 


























 
 
 
参考資料
 
1. Ahlbom J, Fredriksson A, Eriksson P (1994) Neonatal exposure to a type-I pyrethroid (bioallethrin)induces dose-response changes in brain muscarinic receptors and behaviour in neonatal and adult mice. Brain Research 645(1-2)318-324.
 
2. Aziza MH, Agrawal AK, Adhamia VM, Shuklab Y, Setha PK (2001) Neurodevelopmental consequences of gestational exposure (GD14-GD20) to low dose deltamethrin in rats. Neuroscience Letters 300(3)161-165.
 
3. Eriksson P (1991) DDT and pyrethroids--ecotoxicological considerations. Comparative Biochemistry & Physiology - C: Comparative Pharmacology & Toxicology 100(1-2)269-270.
 
4. Eriksson P (1997) Developmental neurotoxicity of environmental agents in the neonate. Neurotoxicology 18(3)719-726.
 
5. Eriksson P, Fredriksson A (1991) Neurotoxic effects of two different pyrethroids, bioallethrin and deltamethrin, on immature and adult mice: changes in behavioral and muscarinic receptor variables. Toxicology & Applied Pharmacology 108(1)78-85.
 
6. Eriksson P, Johansson U, Ahlbom J, Fredriksson A (1993) Neonatal exposure to DDT induces increased susceptibility to pyrethroid (bioallethrin) exposure at adult age.--Changes in cholinergic muscarinic receptor and behavioural variables. Toxicology 77(1-2)21-30.
 
7. Eriksson P, Nordberg A (1990) Effects of two pyrethroids, bioallethrin and deltamethrin, on subpopulations of muscarinic and nicotinic receptors in the neonatal mouse brain. Toxicology & Applied Pharmacology 102(3)456-463.
 
8. Eriksson P, Talts U (2000) Neonatal exposure to neurotoxic pesticides increases adult susceptibility: a review of current findings. Neurotoxicology 21(1-2)37-47.
 
9. Johansson U, Fredriksson A, Eriksson P (1995) Bioallethrin causes permanent changes in behavioural and muscarinic acetylcholine receptor variables in adult mice exposed neonatally to DDT. European Journal of Pharmacology 293(2)159-166.
 
10. Li Y, Jiang N, Powers C, Chopp M (1998) Neuronal damage and plasticity identified by microtubule-associated protein 2, growth-associated protein 43, and cyclin D1 immunoreactivity after focal cerebral ischemia in rats. Stroke 29(9)1972-1980.
 
11. Moniz AC, Bernardi MM, Souza-Spinosa HS, Palermo-Neto J (1990) Effects of exposure to a pyrethroid insecticide during lactation on the behavior of infant and adult rats. Brazilian Journal of Medical & Biological Research 23(1)45-48.
 
12. Talts U, Fredriksson A, Eriksson P (1998) Changes in behavior and muscarinic receptor density after neonatal and adult exposure to bioallethrin. Neurobiology of Aging 1998 Nov-Dec;19(6)545-552.
 
渡部和男 メール