トリクロルフォン
(DEP・ディプテレックス)
 
 
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農薬の種類
 
 有機燐系殺虫剤
 
 
その他の用途
 
● アルツハイマー病の治療薬[7]や寄生虫駆除薬[10]としても用いられ、メトリフォネートとよばれる。
 
● 治療薬として用いた場合、中毒事故が起きている[10]。
 
 
別名
 
 ディプテレックス・DEP・dimethyl 2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate
 
商品[2]
 
● DEP粉剤DL(ディプテレックス粉剤DL;最初に会社名がつくこともある)
 
● DEP乳剤(ディプテレックス乳剤)
 
● DEP粉剤(ディプテレックス粉剤;最初に会社名がつくこともある)
 
● DEP水溶剤(ディプテレックス水溶剤80)
 
● DEP粒剤(ネキリトン)
 
● DEP粉粒剤(ディプテレックス微粒剤;最初に会社名がつくこともある)
 
● DEPとの混合剤(商品の一部のみ)
 DEP・PHC粉剤(ディプサンサイド粉剤)
 DEP・MTMC・EDDP粉剤
 
 
規制
 米国では食品生産への使用は取り消されている[10]。
 
 
毒性
 
 
急性毒性
 
● トリクロルフォンは、経口摂取や皮膚吸収で中程度に有毒であり、全有機隣剤と同様に、トリクロルフォンは皮膚から速やかに吸収される[1]。
 
● トリクロルフォンは、正常な神経系の機能に必要なコリンエステラーゼ酵素の活性を低下させる。
 
● 急性被ばく症状には次のものがある。頭痛・めまい・易興奮性・視力低下・衰弱・吐き気・痙攣(けいれん)・筋肉の調節や反射消失・激しい痙攣・昏睡(こんすい)[1]。
 
● 大量のトリクロルフォン経口摂取のためにおこるとされていた遅発性多発性神経症(神経細胞に対する障害)と、不純物あるいは添加物とが関係することが示されている[1]。これらの遅延性症状は、最初の急性影響から回復後に起こる。
 
● 純粋のトリクロルフォンは、工業品質のものより毒性が少ないと報告されている[1]。
 
● トリクロルフォンの経口半数致死量LD50はラットで450-650 mg/kg、マウスで300-860 mg/kgである[1]。ほかに報告されている経口LD50は、ネコで94 mg/kg、イヌで400 mg/kg及び460 mg/kg、ウサギで160 mg/kgである[1]。
 
● 経皮LD50はラットで2000-5000 mg/kg [1]、ウサギで1500から2100 mg/kg以上である[1]。
 
● 4時間吸入LC50はラットでは0.5 mg/Lより大きい[1]。
 
● 皮膚過敏性(アレルギー)が皮膚暴露により起こることがある[1]。
 
 
不活性成分の毒性
 
 農薬には目的とする生物を殺傷する成分(有効成分)以外に、有効成分を溶かしたり、働きを強めたりするために添加される成分(不活性成分)があります。農薬の毒性については有効成分が注目されますが、不活性成分にも毒性があり、中毒を招く場合があります。
 
● ディプテレックス乳剤にはトリクロルホンと溶剤としてメタノール(メチルアルコール)が添加されているという。自殺企図患者がディプテレックスを飲んだ。治療として吸着カラムにより血液からトリクロルフォンを除去したが、メタノールは高濃度に残留していたことが 報告されている。また、実験的に吸着カラムによるトリクロルフォンとメタノールの除去率を調べたが、トリクロルホンは50ー80分で完全に除去されたが、メタノールは3時間の吸着でも74-84%が残っているという[3]。 
 
 
慢性毒性
 
● 有機隣剤に対するくり返しあるいは長期被ばくは、急性被ばくと同じ影響をおこすだろう[1]。
 
● くり返し被ばくした労働者で報告されている急性中毒時以外の影響には、記憶と集中力障害・方向感覚喪失・重度の抑うつ・興奮性・混乱・頭痛・会話の困難・反応時間の遅延・悪夢・夢遊病・眠気・不眠がある。頭痛や吐き気・衰弱・食欲低下・不快感を伴うインフルエンザ様状態も報告されている[1]。
 
● 3か月間イヌに45 mg/kg/日を投与した場合、血清コリンエステラーゼは正常の60%に下がった[1]。12週間食物に混ぜて約10.5 mg/kg/日のレベルを投与した場合、同じ影響が現れた[1]。トリクロルフォンを100 mg/kg/日を繰り返して投与した検査期間の間、ラットのコリンエステラーゼ活性は正常レベルの半分よりも低下した。50 mg/kg日の投与量は正常レベルの50-75%に活性を低下させた[1]。1年間この殺虫剤を500 mg/kg/日経口投与したラットで、トリクロルフォンは病的変化を生じなかった[1]。
 
● 脳の浮腫(ふしゅ)(液体の過剰集積)や器官の充血・肝臓の様々な場所の変性・肺の炎症・心筋の変化が、工業品質トリクロルフォンの非常に高い経口量300 mg/kg/日を5日間投与したラットで観察された。
 
● 脳の障害と肝臓や腎臓(じんぞう)・膵臓(すいぞう)・肺・精巣の変化が、6か月間1又は2、5 mg/kgのトリクロルフォン製剤(クロロホス)を毎日、あるいは5 mg/kgを週ごとに経口投与したウシで見られた[1]。
 
 
生殖への影響
 
● トリクロルフォンは生殖へ負の影響を持つと思われている[1]。
 
● 胚死亡数増加と生存胎児数減少・胎児奇形数増加が、妊娠13日目に胃管によって80 mg/kg体重を1回経口投与されたラットで観察された[1]。
 
● ラットの生殖に関するトリクロルフォンの影響に関する3世代研究の間に、約150 mg/kg/日の投与量は、妊娠率の低下や出生時に発達の低下や、離乳まで生き残らないことを引き起こした。50 mg/kg/日の投与量は、一腹の仔数と個々の仔の体重を減少させた。15 mg/kg/日の投与量では、繁殖に関して検出できる影響はなかった[1]。
 
● 母体の血中に入ると、トリクロルフォンは胎盤を通ると思われる[1]。
 
 
催奇(さいき)形影響 (器官毒性も見よ)
 
● 妊娠した時期にマウスにトリクロルホンを、100 mg/kgまたは200 mg/kgを1回腹腔投与し、妊娠3日目に胚を調べると、投与しなかったマウスより細胞数が少なく、小核が多く見られた。妊娠9日目では、投与しなかったマウスより体節数が少なく、染色体数の異常な細胞群が見られた[11]。
 
● トリクロルフォンは、55日に55 mg/kgの投与量を投与した場合、ブタの子供に歩行不能と振戦(しんせん)を引き起こした[1]。
 
● ディプテレックスは、妊娠ラットに胃管を通して480 mg/kg/日を妊娠6日から15日に投与した場合、催奇形があったが、妊娠8日あるいは10日のみに投与した場合はなかった[1]。
 
● 催奇形的影響は、妊娠7から11日に400 mg/kg/日を投与したハムスターでも認められた[1]。
 
● 約150 mg/kg/日をえさに混ぜて食べさせたラットの三世代研究[1]、あるいは50-70 mg/kg/日の投与量で行ったウサギの代謝研究で、奇形発生の証拠はなかった[1]。
 
● トリクロルホンは脳の奇形(低形成)を生じる。低形成が起こる敏感な時期と投与量を、テンジクネズミで調べた。必要な投与量は3連続日で100 mg/kgであった。最も敏感な時期は小脳では妊娠42-44日、大脳では48-50日であった。脳のほとんどの部位の重量が減った。小脳は最も脆弱な部分であるが、延髄や視床下部も重量が減った。この奇形作用のメカニズムは不明であるが、DNAのアルキル化やDNA障害の修復機構への影響が考えられる[6]。
 
● ハンガリーのある村で、1989-90年に出生した15人中、11人(73%)が先天異常であり、6人が双子であった。11人の中、4人はダウン症候群であった。このような先天障害が群発した考えられる原因(既知の催奇性要因・家族性遺伝・近親婚)は除外された。症例対照研究と環境調査により、地域の養魚場でトリクロルフォンの過剰使用に容疑が指摘された。この化学物質の魚中の濃度は非常に高く(100 mg/kg)、ダウン症候群の赤ん坊の全母親を含む、数人の女性は、観察された先天異常に決定的な時期に汚染魚を食べていた。この他の先天異常には、心室中隔欠損+肺閉塞や先天性鼠径ヘルニア・気管支狭窄・鎖肛・口唇裂・ロバン連鎖などがみられた。
 
● ハンガリーの村でトリクロルホン汚染魚を食べた女性でトリソミーの発生は第2減数分裂時の誤りによるものであった。ドイツのビーレフェルト大学の研究者はマウスの卵細胞で異常発生メカニズムを探った。トリクロルホンによって、卵細胞の紡錘体に異常が起こり、染色体の分離に誤りが生じることが分かった[5]。
 
 
突然変異影響
 
● トリクロルフォンまたはその変性産物が、細菌とほ乳類細胞で突然変異をおこすことを、研究が示している[1]。
 
● この殺虫剤は、耐えることのできる最も多量を、または少ない量を繰り返して投与した時、マウスで突然変異を起こす[1]。
 
 
発癌(はつがん)影響
 
● 37.5-75 mg/kg/日のトリクロルフォン経口投与により、ラットで腫瘍が発生することが知られている[1]。
 
● 186 mg/kgを経口投与、あるいは186 mg/kg/日を6週間筋肉注射したラットで、発癌影響が見られている[1]。
 
● トリクロルフォンをラットに経口、あるいは皮下に投与した場合、「乳頭腫(にゅうとうしゅ)」と呼ばれる良性腫瘍が、前胃上皮に発達した。6か月間生存したラットには様々な程度の肝臓障害があった[1]。
 
●マウスにトリクロルフォンを経口、腹腔、経皮投与した場合、発癌性の証拠は認められなかった[1]。
 
 
器官毒性
 
● トリクロルフォンは、コリンエステラーゼ及び適切な神経機能を果たすために必要な酵素を阻害することによって、主に神経系に影響する。それ以外の標的器官に、肝臓や肺・骨髄(造血器)がある。
 
● 有機燐剤トリクロルホンやジクロルボス・ジメトエート・ソマン・トリオーソクレシルホスフェートなどをテンジクネズミの妊娠42-46日にに投与し、子供が産まれたときに脳重量を調べた。脳重量が大きく減少したのはトリクロルフォンとジクロルボスであり、他の投与では起こらなかった。重量の減少は脳の部位である小脳・延髄・視床と視床下部・四丘体で起こった。大脳皮質と海馬では影響は少なかった。強力な抗コリンエステラーゼ剤であるソマン(毒ガス)やニューロパチー標的エステラーゼneuropathy target esteraseの強力な阻害剤であるTOCPでは何らの影響も生じないことから、これらの機構とは関連がない。障害発生にDNAのアルキル化が関連していることが示される[8]
 
● トリクロルホンは神経線維の発達を阻害すると思われる。培養液から血清をなくすと分化が誘導される培養した神経芽細胞を用いて、軸索(神経細胞の突起)の成長に対するトリクロルホンの影響を調べた。トリクロルホンは1および2μg/mlの濃度で軸索様突起の成長を抑制することが発見された。このことはニューロフィラメントの高分子量蛋白サブユニットの減少と関連していた[4]。
 
 
人間と動物での運命
 
● トリクロルフォンの吸収と分布・排泄は急速である。マウスに経口投与された量の約70-80%は、投与後最初の12時間に排泄される[1]。同じように急速な除去は腹腔注射後、ブタで見られている[1]。
 
● 想定されるトリクロルフォンの代謝物(DDVP)は、被ばくしたウシの体組織で認められている。この殺虫剤を[ウシに]「注いで」使用した後に、トリクロルフォンが牛乳から検出された[1]。
 
 
生態影響
 
 
鳥類に対する影響
 
● トリクロルフォンは鳥類に対して、中〜高度の毒性がある。鳥類の中毒兆候には次のものがある。おう吐・アンバランス・ふるえ・緩慢・動きの低下・羽をふるわす痙攣(けいれん)。中毒の兆候は被曝後10分という早さで現れ、通常、投与後30分〜3時間内に死亡する[1]。処理した餌を5日間与え、次いで未処理の餌を3日間与えた、生後2週間のウズラで、餌中トリクロルフォンの推定LC50[動物の半分が死ぬ濃度]は、約1800 ppmであった[1]。卵に100 ppmのトリクロルフォン(アセトンに溶かして)を注射したとき、約77%のニワトリの胚(はい)が死んだ[1]。
 
● トリクロルフォンの急性経口LD50は、マガモで36.8 mg/kg、コリンウズラで22.4 mg/kg、カリフォルニアウズラで59.3 mg/kg、雄のキジで95.9 mg/kg、カワラバトで23 mg/kgであった[1]。
 
 
水生生物に対する影響
 
● 工業的な形や製剤の両方で、トリクロルホンは、ミジンコやカワゲラ・カニ・数種類の淡水魚種に非常に有毒である[1]。
 
● LC50は、ミジンコで0.18 mg/L (48時間)、カワゲラで0.01 mg/L、ニジマスで1.4 mg/L、カワマスで2.5 mg/L、ナマズの一種で0.88 mg/L、ブルーギルで0.26 mg/Lである[1]。
 
● 野外での毒性は、温度やpH、水の硬度など多くの要因に影響され、それは種によって異なる影響がある[1]。一部の種で、10℃の温度差は、96時間LC50値で7-60倍の差を生じる。pH6.5からpH 8.5への変化の影響は、いくつかの種類で13-20倍の変化を生じた[1]。一般に、温度が高く、pHが高いと、毒性は増加する(即ち、観察されるLC50は低下する)。
 
●トリクロルホンが魚に濃縮する可能性はない[1]。
 
 
ほかの生物への影響
 
● トリクロルフォンはある種の益虫や非標的昆虫に中から強い急性毒性を持つ。この農薬はそのほかの野生動物にも有毒であろう[1]。
 
● ハチに対してトリクロルフォンは毒性が低く、最小限の害でミツバチの周囲で使うことができる[1]。
 
 
環境中での運命
 
 
土と地下水中での分解
 
● トリクロルフォンは、好気的土壌中で急速に分解あるいは劣化し、半減期は3-27日である。平均10日の半減期が報告されている[1]。
 
● 主な分解産物はジクロルボス(DDVP)である[1]。
 
● 様々な構成及び有機物含量の土壌中で、トリクロルフォンは土壌環境中で残留性が低い。トリクロルフォンは土壌粒子に強く吸着されず、水に容易に溶け、非常に移動する。土壌の有機物含量は、土壌中のトリクロルフォン移動に影響するようには見えない[1]。
 
 
水中での分解
 
● トリクロルフォンはアルカリ性(pH 8.5)の池の水中で急速に分解する。散布したトリクロルフォンの約99%が2時間以内に分解した。酸性(pH 5.0)条件に保った、同じ池の水中で、2時間安定であった。水中のトリクロルフォンの主要分解産物はジクロルボス(DDVP)である。この殺虫剤は20℃の水中で、526日に渡って検出できる濃度で残っていた[1]。
 
 
植物中での分解
 
● 森林環境中のトリクロルフォン消失に関する研究は、葉や落葉中に残留しないことを示している。おおよその残留期間は、植物で7-10日である。リンゴの葉やカーネーション・ヒャクニチソウで薬害が報告されている[1]。
 
 
参考文献
1. Extension Toxicology Network, Pesticide Information Profiles, Trichlorfon, (1996) http://ace.orst.edu/cgi-bin/mfs/01/pips/trichlor.htm?8#mfs
 
2. http://info.nies.go.jp:8093/kis-plus/n_p.asp?n_g=41&n_g1=%94_%96%F2%8E%ED%97%DE
 
3. 権守邦夫他 、吸着療法の効果がなかったメタノール中毒の1例と医療用吸着カラムによる小実験、法医学の実際と研究39号 (1996)107-111。
 
4. Flaskos, J. et al., The effects of carbaryl and trichlorphon on differentiating mouse N2a neuroblastoma cells. Toxicology Letters 110(1999)79-84.
 
5. Yin, H et al., Trichlorfon exposure, spindle aberrations and nondisjunction in mammalian oocytes. Chromosoma 107(1998)514-22.
 
6. Hjelde, T. et al., Teratogenic effects of trichlorfon (Metrifonate) on the guinea-pig brain. Determination of the effective dose and the sensitive period. Neurochem. Int. (1998)469-77
 
7. Jann, MW Preclinical pharmacology of metrifonate. Pharmacotherapy 18, 2 Pt 2(1998;)55-67; discussion 79-82
 
8. Mehl, A et al. The effect of trichlorfon and other organophosphates on prenatal brain development in the guinea pig. Neurochem. Res. 19(1994)569-574.
 
9. Czeizel AE et al., Environmental trichlorfon and cluster of congenital abnormalities. Lancet 341(1993)539-542.
 
10. U.S. ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCY, Review of Trichlorfon Incident Reports, 1998.
 
11. Tian Y, Ishikawa H, Yamauchi T. (2000) Analysis of cytogenetic and developmental effects on pre-implantation, mid-gestation and near-term mouse embryos after treatment with trichlorfon during zygote stage. Mutat Res 471(1-2)37-44 .